Jego bryła jest surowa, ciężka i monumentalna, co dodatkowo podkreśla okalający ją krenelaż i pnąca się nad nim wieża. Elementy prawdziwie renesansowe znajdziemy na dziedzińcu pałacu, otwierającego się dwupiętrową loggią z kamiennymi arkadami, pilastrami i półkolumnami, nierozerwalnie związanymi z powrotem do rzymskich korzeni. Pałac powstał w drugiej połowie XV wieku i był symbolem nowego papiestwa wychodzącego z traumy niewoli awiniońskiej (1309–1377), która zepchnęła go do granic egzystencjalnego niebytu. Początkowo powstała tu w 1455 roku warowna rezydencja weneckiego kardynała tytularnego kościoła San Marco, Pietra Barbo, który po wstąpieniu w 1464 roku na tron papieski i przybraniu imienia Paweł II rozbudował pałac i tu, w samym sercu miasta, stworzył swoją rezydencję.  Prace nad nią powierzono architektowi Francesco del Borgo, który rozbudował istniejącą w tym miejscu skromną kardynalską siedzibę do formy imponującej rezydencji oraz włączył do niej również kościół San Marco. Do powstałego kompleksu należał też ogród znajdujący się wewnątrz dziedzińca (Palazzetto), połączony z główną siedzibą poprzez zbudowaną w międzyczasie wieżę.

Obszerne wnętrza, dekorowane tapiseriami i malowidłami, świadczyły o randze głowy Kościoła demonstrowanej ziemskim władcom i ambasadorom. Stąd papież mógł się też przyglądać lubianym przez siebie zabawom karnawałowym, jak i sławnym wyścigom, w których udział brali ludzie i zwierzęta, pędzący od startu przy pałacu papieskim przez via del Corso, aż do Piazza del Popolo, i kończący bieg ponownie przy papieskiej siedzibie.  Ciągnąca się aż do 1491 roku budowa i niewygody z tym związane, a także spisek na życie papieża spowodowały, że stracił on serce dla swej rezydencji i wyprowadził się do pałacu na Watykanie. W dalszym ciągu była to jednak alternatywna siedziba papieska, wykorzystywana głównie w celach reprezentacyjnych i ceremonialnych.

Pałac znajdował się pod patronatem rezydujących tu kardynałów tytularnych kościoła San Marco, którzy nadal zdobili jego wnętrza sztukateriami i malowidłami. Przedostatnie lata świetności pałac przeżył za papieża Pawła III, który wykorzystywał go jako swoją letnią rezydencję, powiększając środkowe okna fasady i budując dwie kaplice.

W 1564 roku papież Pius IV, aby przypodobać się i politycznie zjednać sobie Wenecję, odstąpił pałac Republice Weneckiej i od tego czasu rezydował tu jej ambasador. Pod koniec XVIII wieku, gdy Wenecja znalazła się pod rządami austriackimi, gmach stał się własnością Habsburgów i ich przedstawiciela w Wiecznym Mieście. W latach 1910–1913 doszło do rewolucyjnej zmiany w wyglądzie pałacu. W związku z przebudową Piazza Venezia i wzniesieniem pomnika Wiktora Emanuela (Ołtarz Ojczyzny) dawny budynek Pawła II, czyli tzw. Palazzetto, rozebrano i przeniesiono na drugą stronę Piazza San Marco, w pobliże via delle Botteghe Oscure.

W okresie pierwszej wojny światowej włoski rząd zarekwirował budynek, przeznaczając go na muzeum narodowe. Dalsze jego losy były równie dramatyczne. Premier ówczesnego państwa włoskiego Benito Mussolini wykorzystywał go od 1929 roku jako siedzibę swojego rządu.  Z jego balkonu przez dwadzieścia jeden lat swoich rządów przemawiał do rzymian. Zaraz po wojnie z niego też dowódcy zjednoczonych wojsk alianckich spoglądali na uroczystą defiladę wojsk, które pokonały faszystowskie Włochy.

Dziś znajduje się tu biblioteka, Instytut Archeologii i Historii Sztuki, Dyrekcja Państwowych Muzeów Regionu Lacjum, ale przede wszystkim muzeum – Museo Nazionale Romano di Palazzo Venezia, na którego zbiory składają się gobeliny, rzeźby, obrazy oraz obiekty sztuki użytkowej.